Sénolytiques — Sénomorphiques

Que sont les cellules sénescentes ?

Les cellules sénescentes — souvent appelées « cellules zombies » — sont des cellules qui ont cessé de se diviser mais refusent de mourir. Elles s'accumulent avec l'âge, après des dommages à l'ADN, ou après un stress cellulaire. Plutôt que de subir l'apoptose (mort cellulaire programmée), elles entrent dans un état d'arrêt permanent et commencent à sécréter un cocktail toxique de cytokines inflammatoires, de protéases et de facteurs de croissance connu sous le nom de SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype).

Le SASP endommage les cellules voisines, favorise l'inflammation chronique, altère la régénération tissulaire et est à l'origine de nombreux marqueurs du vieillissement : fibrose, déclin immunitaire, dysfonction métabolique et risque accru de cancer. Vers 60-70 ans, les cellules sénescentes peuvent constituer une part significative de certains tissus.

Sénolytiques vs sénomorphiques

Sénolytiques. Tuent sélectivement les cellules sénescentes. Ciblent les voies anti-apoptotiques qui permettent aux cellules zombies de survivre. Dans la recherche, elles sont appliquées de façon intermittente plutôt que continue. Exemples : Dasatinib+Quercétine, Fisétine, Navitoclax

Sénomorphiques. Ne tuent pas les cellules sénescentes, mais suppriment le SASP — réduisant les signaux inflammatoires qu'elles libèrent. Dans la recherche, elles sont étudiées en exposition continue. Profil de risque plus faible que les véritables sénolytiques. Exemples : Rapamycine, Metformine, Quercétine

Composés sénolytiques clés

Dasatinib + Quercétine (D+Q) — la combinaison sénolytique la plus étudiée. Le dasatinib est un médicament anticancéreux approuvé par la FDA (UE : sur ordonnance uniquement / Rx) qui a montré une activité sénolytique remarquable lors d'essais chez l'humain. La quercétine renforce son effet et réduit les effets secondaires. ⚠ Le dasatinib est un médicament disponible uniquement sur ordonnance dans l'UE et ne peut être obtenu ou utilisé légalement sans prescription médicale valide. Une utilisation en dehors d'une supervision médicale n'est pas recommandée et peut comporter des risques juridiques et sanitaires. Cette information est présentée uniquement à des fins de sensibilisation à la recherche.

Fisétine — un flavonoïde à activité sénolytique puissante dans les modèles animaux et selon les premières données humaines. La Mayo Clinic a mené le premier essai chez l'humain. La fisétine prolonge également significativement la durée de vie en bonne santé chez la souris — l'un des sénolytiques en vente libre les plus prometteurs.

Navitoclax (ABT-263) — un inhibiteur BCL-2/BCL-XL à forte activité sénolytique dans les modèles précliniques. ⚠ Le navitoclax n'est pas approuvé pour un usage clinique et n'est pas disponible en dehors d'essais cliniques autorisés. Il est mentionné ici uniquement par souci d'exhaustivité dans le paysage de la recherche et ne doit être ni recherché ni utilisé en dehors d'un cadre d'essai clinique formel.

Lien avec les peptides

Plusieurs peptides suivis sur PeptideCompare sont abordés dans le même contexte de recherche que les sénolytiques. Le BPC-157 est étudié pour la régénération tissulaire, le MOTS-c pour l'environnement métabolique qui favorise l'accumulation de cellules sénescentes, l'Epitalon pour des effets liés aux télomères et le GHK-Cu pour la réparation tissulaire et ses propriétés anti-inflammatoires.

Où en sont les preuves

La plupart des données sur les sénolytiques proviennent d'études cellulaires et animales. Les essais chez l'humain sont précoces et de petite taille, et aucun sénolytique n'est approuvé pour traiter le vieillissement.

Sources

1. Hickson LJ, et al. Sénolytiques decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. eBioMedicine, 2019 — open-label Phase 1, n=9.Source
2. First evidence that senolytics are effective at decreasing senescent cells in humans. eBioMedicine commentary, with the earlier first-in-human pulmonary fibrosis pilot in context.Source